Resumo
A dieta mimética do jejum (FMD) opera em ciclo bifásico que é a base da renovação mitocondrial: fase de limpeza (dias 1-5, AMPK dominante) destrói mitocôndrias disfuncionais; fase de construção (dias 6-8+, mTOR reativado) reconstrói com mitocôndrias novas.
Mecanismo
Fase 1 — Limpeza (dias 1-5):
- AMPK ativa ULK1 → autofagia/mitofagia
- mTOR suprimido → inibição de síntese proteica
- BHB inibe HDACs classe I → desreprime PGC-1alpha (prepara terreno)
- Espermidina endógena surge via ODC1 → hipusinação de eIF5A → TFEB → autofagia
Fase 2 — Construção (dias 6-8+):
- mTOR reativa com retorno de nutrientes
- PGC-1alpha já preparado → NRF1/NRF2 → TFAM → replicação de mtDNA
- Expansão de células-tronco (Cheng et al., 2014, Cell Stem Cell)
- IGF-1 sobe → proliferação de progenitores
Paradoxo crucial: A biogênese requer AMBAS as fases. AMPK inicia o processo, mTOR completa a tradução das proteínas mitocondriais codificadas por PGC-1alpha.
Evidência
- FMD reduz idade biológica em 2,5 anos após 3 ciclos (Longo et al., 2024, Nature Communications, n=100)
- Primeiro RCT medindo fluxo autofágico diretamente em humanos confirma aumento durante FMD (Cedars-Sinai, 2025, n=30)
- Brandhorst et al. (2015): regeneração multi-orgânica na realimentação em modelo murino
Translação
Nenhum item de translação identificado.
Questões abertas
- Suplementar cofatores mitocondriais (CoQ10, B vitaminas) na fase de construção otimiza a qualidade das novas mitocôndrias?
- Espermidina exógena durante FMD é redundante (surge endógeno já ativo) ou potencializadora?
- A fase de realimentação é a janela terapêutica mais subutilizada do protocolo?