Resumo
O polimorfismo COMT Val158Met (rs4680) produz variantes com atividade enzimática 3-4x diferentes. Met/Met = dopamina pré-frontal ~40% maior = melhor memória de trabalho em condições basais, mas vulnerável sob estresse. Val/Val = depuração rápida = resiliência ao estresse, mas desempenho cognitivo subótimo em repouso. Efeitos reais mas pequenos (d=0,29 para função executiva).
Mecanismo
A COMT é responsável por >60% da depuração dopaminérgica no córtex pré-frontal (DAT pouco expresso). A relação dopamina-cognição segue um U invertido: Met/Met próximos ao ápice em repouso, ultrapassam sob estresse. Val/Val aquém do ápice em repouso, aproximam-se sob estresse. Mattay et al. (2003) confirmaram: anfetamina melhora eficiência pré-frontal em Val/Val, piora em Met/Met.
Evidência
- Meta-análise Barnett et al. (2008): d=0,29 em WCST para controles saudáveis (n=1.910).
- Achado GWAS: rs4680 NÃO emergiu como hit significativo em GWAS de larga escala para fenótipos cognitivos, sugerindo efeitos modestos ou context-dependentes.
- Frequências alélicas: Met 54% europeus, 29% asiáticos, 34% africanos.
Translação
Nenhum item de translação identificado.
Questões abertas
- Por que a inversão do efeito entre asiáticos e europeus (paradoxo asiático-europeu)?
- Se efeitos são reais mas context-dependentes, por que desaparecem em GWAS (que assume efeitos principais)?
- O heterozigoto Val/Met tem vantagem heterozigota mediada por flexibilidade contextual?
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